Arzneimittel - Entwicklung und Zulassung (eBook)

Vorwort 6
Vorwort zur 1. Auflage 7
Inhaltsverzeichnis 8
Abkürzungsverzeichnis 16
1 Arzneimittelrecht und beteiligte Institutionen 18
1.1 Regulatorische Umgebung 18
1.1.1 Europäische Gesetzgebung und ihre Wirkung im nationalen Recht der Mitgliedsstaaten 18
1.1.2 Beteiligung der weiteren Länder des Europäischen Wirtschaftsraums 19
1.1.3 Internationale Richtlinien mit Wirkung auf europäisches und nationales Pharmarecht 19
1.1.4 Deutsches Arzneimittelrecht 20
1.2 Beteiligte Institutionen 20
1.2.1 European Medicines Agency (EMA) 20
1.2.2 Nationale Behörden in Deutschland 24
1.2.3 Food and Drug Administration (FDA) 24
1.3 Rechtliche Grundlagen der Zulassungsverfahren 24
1.3.1 Nationales Verfahren 25
1.3.2 Dezentrales Verfahren 25
1.3.3 Zentrales Verfahren 26
1.3.4 Auf dem Weg zur Zulassung – Interaktion mit den Behörden 27
1.3.5 Im Fall der Uneinigkeit 27
1.3.6 Life-Cycle-Management – der Lebensweg einer Zulassung 27
1.3.7 Pharmakovigilanz 28
1.3.8 Paediatric Regulation 30
1.3.9 Arzneimittel für seltene Erkrankungen 31
1.4 Zulassungsbehörden 33
1.4.1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 33
1.4.2 Paul-Ehrlich-Institut (PEI) 34
1.4.3 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 35
1.4.4 International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 35
1.4.5 Food and Drug Administration (FDA) 36
1.4.6 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 36
1.4.7 Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) 36
1.5 Komitees und Arbeitsgruppen der EMA 37
1.5.1 Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) 37
1.5.2 Paediatric Committee (PDCO) 38
1.5.3 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 38
1.5.4 Ausnahme: Koordinierungsgruppe für MRP- und DCP-Verfahren, human 39
2 Zulassungsdossier – Common Technical Document (CTD) 40
2.1 Module des CTD 40
2.2 Modul 1 des CTD 41
2.2.1 Inhaltsverzeichnis 42
2.2.2 Antragsformular 42
2.2.3 Produktbeschriftung, Fachinformation und Gebrauchsinformation 43
2.2.4 Expert's Statement and Signature 44
2.2.5 Specific Requirements for Different Types of Applications 44
2.2.6 Environmental Risk Assessment 44
2.2.7 Information related to Pharmacovigilance 44
2.3 Modul 2 des CTD 45
2.3.1 Overview 45
2.3.2 Clinical Summary 45
3 Pharmazeutische Qualität – Modul 3 des CTD 47
3.1 Aufbau des Moduls 3 47
3.1.1 Rubrik S: Wirkstoff 47
3.1.2 Rubrik P: Arzneimittel 48
3.2 Was ist pharmazeutische Qualität? 50
3.3 Synthese 51
3.4 Arzneibuch 51
3.5 Das Active Substance Master File-System 53
3.6 Arzneimittelfälschungen 54
3.6.1 Ursache und Hintergrund 54
3.6.2 Häufig gefälschte Arzneimittelklassen 56
3.6.3 Das GPHF-Minilab und Securpharm 56
3.7 Die Formalpharmazie 57
3.8 Das Prüfpräparat 58
3.9 Bioanalytik 58
3.10 Qualifizierung von Anlagen in GMP-regulierten Bereichen 59
3.10.1 Begriffsbestimmungen mit Praxisbeispielen 59
3.10.2 Geräte- und Anlagenklassifizierung (Impact Assessment zur Qualifizierung) 60
3.10.3 Prospektive und retrospektive Qualifizierung 61
3.10.4 Anforderungen aus Behördensicht und rechtlicher Kontext 72
3.10.5 Qualifizierungsdokumente im Überblick 74
3.10.6 Risikoanalyse 77
3.10.7 Umfassendes QRM-Verfahren 77
3.11 Validierung 85
3.11.1 Die vier Bereiche der Validierung 85
3.11.2 Grundbegriffe der Validierung 86
3.11.3 ECP-Validierung (ECP-Methodenvalidierung) 92
3.11.4 Validierung nach ICH Q2 (R1) 98
3.12 Good Manufacturing Practice – Gute Herstellungspraxis 105
3.12.1 Einführung und Begriffsbestimmung 105
3.12.2 Geltungsbereiche und Ziele der GMP 106
3.12.3 Gesetzliche Grundlagen von GMP 106
3.12.4 Inhalt des GMP-Leitfadens 108
3.12.5 GMP-Inspektionen und Audits 118
3.13 Prospektive Konzepte der pharmazeutischen Qualitätssicherung: Einführung in das Design of Experiments (DoE) 119
3.13.1 Begriffsbestimmungen 120
3.13.2 DoE: Zielsetzung 121
3.14 Pharmalogistik 124
3.14.1 Good Distribution Practice – Gute Vertriebspraxis 124
3.14.2 Good Storage Practice (GSP) – Gute Lagerungspraxis 129
3.14.3 Kühlketten-Logistik 131
3.14.4 BTM-Logistik 133
3.14.5 Drug Shortage – Lieferengpässe bei Arzneimitteln 135
4 Präklinische Studien – Modul 4 des CTD 137
4.1 Regulatorisch erforderliche präklinische Studien 137
4.1.1 Pharmakologische In-vitro- und In-vivo-Studien 138
4.1.2 Sicherheitspharmakologische Studien 139
4.1.3 Pharmakokinetische Studien 140
4.1.4 Toxikologische In-vitro- und In-vivo-Studien 141
4.2 Dosisfindung für First-in-human-Phase-I-Studien 144
5 Klinische Prüfung von Arzneimitteln – Modul 5 des CTD 147
5.1 Voraussetzungen für klinische Studien 148
5.2 Probandenversicherung 148
5.3 Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) 149
5.4 Sponsor und verantwortliche Prüfer 150
5.5 Rechtliche Rahmenbedingungen für Teilnehmer an klinischen Studien 150
5.6 Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde 152
5.7 Prüfplan 153
5.8 Prüfpräparat nach GMP 155
5.9 Die Formalpharmazie 156
5.9.1 Kennzeichnung von Fertigarzneimitteln im Vergleich zu Prüfpräparaten: § 10 AMG vs. § 5 GCP-V 156
5.9.2 Kennzeichnung des zugelassenen Prüfpräparats – Sonderfall Handelsware 160
5.9.3 Prüfpräparat 160
5.9.4 Herstellung von Prüfpräparaten 161
5.10 Good-Clinical-Practice-Leitlinie der ICH und Best Practice: Arbeiten nach GxP 162
5.11 GCP-Inspektionen 163
5.12 Declaration of Helsinki und die Ethikkommission 163
5.13 Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) 165
5.14 Phasen der klinischen Prüfung 166
5.15 Studienarten 169
5.16 Ein- und Ausschlusskriterien bei interventionellen klinischen Studien 173
5.16.1 Einschlusskriterien (Inclusion Criteria) 173
5.16.2 Ausschlusskriterien (Exclusion Criteria) 173
5.17 Dokumentation und Management von Nebenwirkungen in klinischen Studien 175
5.18 Studiendesign 177
5.19 Endpunkte in klinischen Studien 180
5.20 Dropout und Withdrawals 181
5.21 Umgang mit fehlenden Werten (Missing Values) 182
5.22 Confounder und Bias 182
5.23 Stratifizierung von Patientenkollektiven 183
5.24 Kurzer Exkurs: evidenzbasierte Medizin und Pharmazie 184
5.24.1 Grundlagen der klinischen Evidenz 184
5.24.2 Was versteht man unter klinischer Evidenz? 185
5.24.3 Was kann klinische Evidenz leisten? 186
5.24.4 Was kann klinische Evidenz nicht leisten? 187
5.24.5 Entwicklung der evidenzbasierten Medizin 187
5.24.6 Wer profitiert von evidenzbasierter Medizin? 190
5.25 Biowaiver und Extrapolation klinischer Daten 192
5.26 Biostatistik, kurz und knapp 193
5.26.1 Mittel-, Zentral-, Modalwert 194
5.26.2 Streuung 195
5.26.3 Häufigkeit 195
5.26.4 Intervention und Effekt 196
5.26.5 Genauigkeit eines Studienergebnisses 198
5.26.6 Konzepte 198
6 Dossiervorbereitung und Zulassungsarten 200
6.1 Abgrenzung der Begriffe 200
6.1.1 Registrierung homöopathischer Arzneimittel 200
6.1.2 Zulassung von Human- und Veterinärarzneimitteln 201
6.2 Vorbereitung eines Zulassungsantrags 202
6.2.1 Medical Writing 202
6.2.2 Leitlinien 203
6.2.3 Leitlinien im regulatorischen Bereich 203
6.2.4 Notice to Applicants (NtA) 204
6.2.5 Scientific Advice (SA) 204
6.3 Zulassungsarten 205
6.3.1 Nationale Zulassungsverfahren 205
6.3.2 Das zentrale Zulassungsverfahren 206
6.3.3 Mutual Recognition Procedure (MRP) 209
6.3.4 Dezentrales Verfahren (Decentralized Procedure, DCP) 209
6.3.5 Conditional Marketing Authorisation (CMA) 210
6.3.6 Marketing Authorisation under Exceptional Circumstances 211
6.3.7 Clock Stop 213
6.3.8 Parallelimporte, vereinfachtes Zulassungsverfahren 213
6.3.9 Anwendung eines Arzneimittels außerhalb der Zulassung 215
6.3.10 Generika-Zulassungen 216
6.3.11 Zulassung von Biosimilars 218
6.3.12 Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen 223
6.3.13 Standardzulassungen 227
6.3.14 Sunset Clause 228
6.3.15 Versagen der Zulassung 228
6.3.16 Gefährdungshaftung für Arzneimittel 229
6.3.17 Arzneimittelentwicklung und -zulassung in den USA 231
7 Marktzulassung von Medizinprodukten 235
7.1 Klassifizierung 235
7.2 Zertifizierung 238
7.3 Regulatorische Rahmenbedingungen für Arzneimittel und Medizinprodukte 241
7.4 Vigilanz-Verfahren 243
7.5 Ist eine Angleichung des regulatorischen Umfelds von Medizinprodukten an Arzneimittel sinnvoll und durchführbar? 245
7.5.1 Regulatorische Situation von Arzneimitteln und Medizinprodukten 245
7.5.2 Unterschiedliche Klassifizierung und Zulassungsverfahren 245
7.5.3 Vorschläge für regulatorische Anpassungen bei Medizinprodukten 245
8 Lebenszyklus eines Arzneimittels nach der Markteinführung 247
8.1 Aufgabe der Pharmakovigilanz 247
8.2 Das Spontanmeldesystem 248
8.3 Der Periodic Safety-Update Report (PSUR) 251
8.4 Das Signalmanagement 253
8.5 Der Risk-Management-Plan (RMP) 254
8.6 Schulungsmaterialien 255
8.7 Studien und Register zur Arzneimittelsicherheit 255
8.8 Das Stufenplanverfahren 256
8.9 Das Risikoverfahren der Europäischen Union 260
8.10 Änderungsanzeigen (Variations und Extensions) 262
8.11 Verlängerung der Zulassung (Renewal) 263
8.12 Das Pharmakovigilanzsystem 264
9 Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG 265
9.1 GKV-Arzneimittelmarkt 265
9.2 Marktzugang neuer Arzneimittel 267
9.3 Regelungskontext und Prozess 268
9.4 Bewertung des Zusatznutzens 270
9.5 Anforderungen an das Dossier 272
9.5.1 Systematische Übersicht (Systematic Review) 272
9.6 Bewertung des Dossiers 275
9.7 Beratung durch den G-BA 276
9.8 Arzneimittelbewertung und -erstattung in Großbritannien 276
9.9 Bisherige Erfahrungen und Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung 277
9.10 GKV-Arzneimittelversorgungsstärkungsgesetz (AMVSG) 277
10 Gesundheitswirtschaft im Pharmasektor 279
10.1 Arzneimittelinformation 279
10.1.1 Primär-, Sekundär- und Tertiärliteratur 279
10.1.2 Medizinische Leitlinien 281
10.1.3 Seriosität von Arzneimittelinformationen 282
10.1.4 Arzneimittelbezogene Informationen aus dem Internet 283
10.2 Medikamente in der stationären Abrechnung 284
10.2.1 Erlösmanagement von Arzneimitteln 284
10.2.2 Fallpauschalen 285
10.3 Customer Relationship Management (CRM) 289
10.3.1 Aufbau des CRM 290
10.3.2 Problemfelder und Kritik des CRM 292
10.3.3 CRM im Pharmamarkt 292
10.4 Prozess- und Projektmanagement 293
10.4.1 Prozessmanagement 293
10.4.2 Projektmanagement 299
Literatur 304
Glossar 308
ICH-Guidelines 312
Sachregister 322
Der Autor 334