1 Grundlagen der Pharmakologie

1.1 Das Pharmakon

Pharmaka sind chemische Stoffe oder Substanzen, die in einem lebenden Organismus auf zellulärer und subzellulärer Ebene den Ablauf biochemischer und biophysikalischer Prozesse beeinflussen. Sie werden therapeutisch mit dem Ziel verabreicht, die körpereigene Homöostase wiederherzustellen bzw. aufrechtzuerhalten. Der Ansatz kann hierbei

• kausal (z.B. Antibiotika),

• symptomatisch (z.B. Analgetika) oder

• substitutiv (z.B. Vitamine, Hormone)

sein. Um ihre Wirkungen entfalten zu können, müssen sie – bis auf die Antiinfektiosa – mit körpereigenen Strukturen reagieren. In 1. Linie handelt es sich dabei um Interaktionen mit membranständigen und intrazellulären Proteinen, die zugleich als Bindungspartner für endogene Überträgerstoffe dienen (pharmakologische Rezeptorproteine oder „Rezeptoren“).

1.2 Allgemeine Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse eines Arzneistoffs auf den Organismus, d.h. die Art und Weise seiner biologischen Wirkungen. Sie umfasst die Darstellung von Wirkungsmechanismen (z.B. Rezeptortheorie), die Betrachtung von Struktur-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Beziehungen sowie die Erläuterung der Nebenwirkungen. Aus den Wirkungsprinzipien – wenn sie verstanden wurden – lassen sich in vielen Fällen die klinischen Haupt- und Nebenwirkungen von Pharmaka ableiten.

1.2.1 Wirkungsmechanismen

Pharmaka sind organische oder anorganische Moleküle. Aufgrund ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften sind sie in der Lage, sowohl spezifische als auch unspezifische Wirkungen auf den Organismus auszuüben ( ▶ Tab. 1.1 ).

Spezifische Wirkungen sind eng mit der chemischen (Grund-)Struktur einer Substanz gekoppelt. Sie entstehen durch Wechselwirkungen (Interaktionen) mit Rezeptoren (Rezeptorstimulation oder -blockade), wobei die Passgenauigkeit der Reaktionspartner darüber entscheidet, ob eine stabile Bindung zustande kommt („Schlüssel-Schloss-Prinzip“). Für die Auslösung spezifischer Wirkungen sind deshalb nur verhältnismäßig niedrige Dosen bzw. Konzentrationen des Wirkstoffs erforderlich.

Unspezifische Wirkungen hängen dagegen deutlich weniger von der chemischen Struktur ab, sondern mehr von physikalischen Substanzeigenschaften wie etwa der Löslichkeit in biologischen Membranen (Einzelheiten zu Biomembranen s. Kap. ▶ 1.3.2). Charakteristisches Beispiel hierfür sind die Inhalationsanästhetika. Sie können sich wegen ihrer Lipophilie überall im Organismus in Membranen einlagern und so deren Funktionen verändern. Wegen der ubiquitären Bindung an lipophile Strukturen werden allerdings relativ hohe Dosen bzw. Konzentrationen benötigt, um umschriebene, d.h. auf bestimmte Regionen begrenzte Wirkungen hervorzurufen.

Die spezifische oder unspezifische Bindung von Pharmaka an biologische Strukturen führt zu charakteristischen Veränderungen auf subzellulärer und auf molekularer Ebene. Auf diesen Ebenen lassen sich die Pharmakawirkungen auf nur noch wenige grundlegende Reaktionsmuster reduzieren. Hierbei handelt es sich im Wesentlichen um

• das Öffnen oder Blockieren von Ionenkanälen,

• die Beeinflussung von membranständigen Transportsystemen,

• die Aktivierung oder Hemmung von Enzymen und

• die Veränderung der Biosynthese (z.B. in Mikroorganismen; s. Kap. ▶ 6.11.2).

1.2.2 Rezeptortheorie

Rezeptoren sind komplex aufgebaute Eiweiße oder eiweißhaltige Moleküle („Rezeptorproteine“), die die selektive Anlagerung chemischer Substanzen, sog. Liganden, erlauben und dadurch mit diesen in Wechselwirkung treten können. Rezeptoren fungieren nicht nur als Bindungspartner für endogene (physiologische) Überträger- oder Botenstoffe (z.B. Neurotransmitter oder Hormone), sondern auch für exogene Wirkstoffe (Pharmaka). Man findet Rezeptoren überwiegend im äußeren Teil der Zelloberflächenmembran (Plasmamembran oder Plasmalemm) und zum geringeren Teil auch intrazellulär. Ihre Funktionsweise ist durch 2 Haupteigenschaften gekennzeichnet ( ▶ Abb. 1.1):

1. Rezeptorproteine haben spezifische Bindungsstellen, die nur die Anlagerung bestimmter, passgenauer Liganden zulassen.

2. Die Bindung aktiver Liganden („Agonisten“) führt zu einer Änderung der räumlichen Anordnung (Konformation) des Rezeptorproteins, genauer der Tertiär- oder Quartärstruktur(1), wodurch primär der Funktionszustand des Rezeptorproteins und sekundär die Zellfunktion beeinflusst wird („Signalübertragung“; s.u.).

Die Begriffe „Rezeptor“ und „Bindungsstelle“ werden häufig synonym verwendet, obwohl sie streng genommen in ihrer Bedeutung verschieden sind. Unter einem Rezeptor versteht man das übergeordnete Protein oder den Proteinkomplex, an dem eine oder mehrere Bindungsstellen vorhanden sind. Die Bindungsstellen selbst können nur einem Typ angehören, oder sie umfassen – was bei hochkomplexen Rezeptorproteinen sogar die Regel ist – unterschiedliche Typen für entsprechend verschiedenartige spezifische Liganden.

Zu den wichtigsten membranständigen Rezeptorproteinen oder Rezeptorsystemen gehören die Ionenkanalrezeptoren und die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Beide stellen eine Verbindung zwischen Extra- und Intrazellulärraum her, indem sie Signale von außen nach innen übertragen. Diese Signalübertragung ist oft der Auftakt für eine ganze Kaskade intrazellulärer Prozesse.